Rejeição 221: Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário (NF-e)
Falha
Essa rejeição ocorre quando o destinatário da NF-e confirma o recebimento do Documento pelo Evento (210200 - Confirmação da Operação) mas o Emitente precisa realizar um registro de um Evento de Cancelamento.

Solução
É preciso entrar em contato com o Destinatário e solicitar que o mesmo emite outro Evento de Manifestação, podendo ser:
Desconhecimento da Operação ou Operação não Realizada referente à esta NF-e que ele havia confirmado mas o emitente precisa cancelar.
Após a homologação de algum destes eventos a NF-e pode ser Cancelada.
Outras informações
Fonte: ------> Anexo I - Leiaute e Regra de Validação - NF-e e NFC-e